Svamp- och bekämpningsmedelstillverkning kl
Sapec Crop Protection, Portugal
Jordbruksapplikationerna hjälper till att generera läkemedelsresistens över flera mänskliga bakterieinfektioner, dödar 23,000 100,000-XNUMX XNUMX amerikaner per år och med en ökande mängd antibiotika ansökt utomlands, 700,000 människor världen.
Nu a fungala arter, Candida auris, har utvecklade multidrug resistens och sprider sig snabbt över mänskliga populationer över hela världen (se figur). CDC rapporterar 90 % av C. auris infektioner är resistenta mot ett svampdödande läkemedel och 30 % mot två eller fler.
C.auris fall per land. Från CDC (2019)
Kliniska fall av Candida auris rapporterade av CDC den 28 februari 2019: av den amerikanska staten. Från CDC (2019).
C. auris, a jäst, dödar immunförsvagade patienter på sjukhus, kliniker och vårdhem med ett fantastiskt klipp, upp till 40-60 % av dem som drabbas av blodomloppsinfektioner på en månads tid.
I rummen hos de infekterade och de döda verkar svampen oförsonlig mot nästan alla försök till utrotning. Svampen kan överleva även en spray från golv till tak av aerosoliserad väteperoxid.
Hur har läkemedelsresistenta svampar kommit att hemsöka det moderna sjukhuset och äventyra de sterila utrymmen som aseps behandlades för 150 år sedan?
Det blir allt mer uppenbart att C. aurisResistensen, och den hos många andra svamparter, kan spåras till industriellt jordbruks massapplicering av fungicider. Dessa kemikalier närmar sig de molekylära strukturerna hos svampdödande läkemedel.
Över grödor—vete, banan, korn, äpple, bland många andra — fungiciderna väljer efter resistenta stammar som letar sig in på sjukhus där de också är resistenta mot de läkemedel som ges till patienter.
Vägen för jästmotstånd
Matthew Fisher och kollegor nyligen klassificerad sex huvudklasser av fungicider, alla sällan använd i USA:s mellanvästern före 2007.
Smakämnen azoler och morfoliner rikta in sig på ergosterol biosyntetisk väg, som genererar plasmamembranet hos svampceller. De bensimidazoler störa svampar cytoskelett, förhindrar montering av cell mikrotubuli. Smakämnen strobiluriner och succinatdehydrogenashämmare ta fler fysiologiska vägar, hämmar elektronöverföringskedja av mitokondriell andning. De anilinopyrimidiner verkar rikta mot mitokondriella signalvägar.
Candida auris har utvecklats resistens mot en rad azol-antimykotika, inklusive flukonazol, med varierande känslighet för andra azoler, amfotericin B, och echinocandins. Azoler, används i båda växtskydd och medicinska inställningar, är brett spektrum fungicider, utrota ett brett spektrum av svampar snarare än att rikta in sig på en specifik typ.
Hur hittade svamp och svampmedel varandra i fält?
C. auris, troligtvis länge cirkulerat på egen hand i tusentals år som CDC:s Tom Chiller hypoteser, isolerades först hos människor från hörselgången hos en 70-årig japansk kvinna på ett sjukhus i Tokyo 2009 (även om ett isolat från 1996 senare identifierade). Senare isolering fann jästen kapabel till blodomloppsinfektion.
I ett försök att identifiera källan till infektionen, ett internationellt team sekvenser resistenta isolat insamlade från sjukhus i Pakistan, Indien, Sydafrika och Venezuela, 2012–2015.
Mot förväntningarna fann teamet avvikande aminosyrautbytenassocierad med azolresistens bland de ERG11 enkla nukleotidpolymorfismer—en bland flera sådana SNP:er – över fyra geografiska regioner. De var inte samma stam, vilket indikerar att varje resistent fenotyp hade dykt upp oberoende.
Med andra ord stammar isolerad på avstånd från varandra utvecklades unika lösningar på de fungicider som de exponerades för.
Det kan tyda på molekylära anpassningar till olika exponeringar. Men det kan också tyda på att varje stam som svar på en så bred exponering för fungicider på fältet utvecklats sin egen unika lösning på problemet.
Även om svampar inte gör det horisontell överföring deras gener i samma takt som virus och bakterier, migration av patienter och svampar, de senare genom jordbrukshandel, kan bidra till att öka mångfalden i den svampdödande resistensen som cirkulerar i en viss lokal.
Ett andra lag identifierade flera genotyper av olika internationellt ursprung i Storbritanniens relativt begränsade gränser. Ett tredje lag, som kartan i närheten visar, identifierade en liknande blandning i amerikanska fall.
Men det är inte klart annat än reserelaterade fall om alla fall härrörde från stammar från utlandet. Utan en baslinje för svampbelastning bland till exempel inhemska jordbruksarbetare är en endogen källa fortfarande en möjlighet.
Distribution av Candida auris clades i USA. (A) Maximalt parsimony fylogenetiskt träd av markörisolat från Colombia, Indien, Japan, Pakistan, Sydkorea, Sydafrika, Venezuela och amerikanska kliniska fall i USA. (B) Frekvensen av amerikanska kliniska fall per grupp. (C) Fylogeografin av introducerade klader. Heldragna linjer indikerar introduktioner som är förknippade med patienter som är kända för att ha fått sjukvård utomlands. Anpassad från Chow et al. (2018).
För att öka komplexiteten finns det också flera mekanismer genom vilka motstånd uppstår.
Dominique Sanglard sammanfattar tre: minskad läkemedelskoncentration i svampceller, förändringar av läkemedelsmålet och kompensatoriska mekanismer som undertrycker läkemedelstoxicitet. Ovanpå dessa kan de tre uppnås genom en mängd olika genetiska händelser. Vid sidan av SNP finns insättningar i svampgenomet, deletioner och strukturella förändringar, inklusive gen- eller kromosomkopieringshändelser.
En studie hittade 51-gener relaterat till hur känsliga cirkulerande stammar av en Fusarium blödning skulle propikonazol, endast en enda klass av triazolfungicider.
Vägen till sådan resistens kan vara komplex och slingrande sig längre än att bara utvecklas direkt underifrån ett svampdödande medel.
I 2015, forskare hittade att C. auris genomet är värd för flera gener för ATP-bindande kassetttransportör familj, en stor facilitator superfamilj (MFS). MFS transporterar ett stort antal substrat över cellmembran och har visat sig vara effektivt har av breda klasser av droger. Det tillåter C. auris för att överleva ett angrepp av svampdödande läkemedel.
Teamet fann att det C. auris genomet kodar också för en mängd genfamiljer som underlättar svampens virulens. C. auris adaptivt former biofilmer som stödjer antimykotisk resistens genom en hög täthet av celler, närvaron av steroler på biofilmceller, och effektiv näringsanvändning och tillväxt.
Andra svampar, andra faror
Candida auris är knappast den enda dödliga svampen som konvergerar på multiläkemedelsresistens. Den närliggande kartan visar flera arter som överlappar varandra i växt- och mänsklig resistens.
En svamp, Aspergillus fumigatus, kan erbjuda en villkorad förhandsvisning av C. auris banor nutid och framtid.
Azol antimykotika itrakonazol, voriconazol och posaconazol har länge använts för att behandla pulmonell asperillos, infektionen orsakad av A. fumigatus. Svamparna orsakar ungefär 200,000 dödsfall per år, under det senaste decenniet snabbt utvecklat resistens mot svampdödande läkemedel.
Antal peer-reviewed rapporter om resistens mot azolfungicider för växter (i blått) och hos människor (i rött) för patogener Aspergillus fumigatus, Candida albicans, C. auris, C. glabrata, Cryptococcus gattii och Cryptococcus neoformans. Från Fisher (2018).
Studier som jämför långvariga azolanvändare och patienter som precis börjat ta läkemedlet har visat att läkemedelsresistenta A. fumigatus var utbredd i båda grupperna, vilket tyder på att motståndet utvecklats inom jordbruket snarare än medicinska miljöer.
Forskare har hittade biogeografiska bevis som tyder på multitriazolresistent A. fumigatus stammar i kliniska och miljömässiga miljöer delar betydande överlappning. I figuren i närheten, läkemedelsresistent A. fumigatussom finns i fält (grön) och i kliniska prövningar (röd) kartlägger tillsammans, vilket visar deras koppling i Europa och Asien.
Den globala kartan visar den geografiska fördelningen av multitriazolresistenta Aspergillus fumigatus-stammar. Två olika mutationer avbildas: TR34/L98H (cirkel) och TR46/Y121F/T289A (fyrkantig). Procentsatserna anger resistensgraden i miljön. Från Chowdhary et al. (2013).
Annat arbete nyligen hittade azol-resistent A. fumigatus relaterat till användningen av triazolfungicider i jordbruksfält utanför Bogotá, Colombia. Jordar provtogs från en rad odlingsfält och A. fumigatus odlades på agar behandlad med itrakonazol eller vorikonazol-fungicider. I mer än 25 % av fallen A. fumigatus kvarstod trots svampdödande behandling.
Det vill säga på grund av jordbruksmetoder, Aspergillus går in på sjukhus som redan är anpassade till mängden antimykotisk cocktails som är utformade för att kontrollera dess spridning. Dumpning av azoler för att kontrollera svampar på vindruvor, majs, stenfrukter och en myriad av andra grödor skapade förutsättningarna för att påskynda läkemedelsresistens hos mänskliga patienter.
Medan omfattande fylogenetisk och biogeografisk forskning återstår att utföra, kan en snabb genomgång av befintlig distribution kartor antyder likheter mellan Aspergillus fumigatus och dess yngre (och plötsligt mer ökända) kohort Candida auris. Stammarna delar liknande geografiska utbredningar och upptar många av samma zoner som beskrivs ovan för C. auris.
Industrijordbrukets roll
Med zoner av överlappande mänskliga och gröda resistenta fall av Aspergillus fumigatus och det stigande spöket av en ny azolresistent svamp som härjar kliniska miljöer och utvecklas blixtsnabbt, skulle man hoppas att användningen av azolfungicider Noggrant övervakas om inte bara fasas ut.
Farorna med att fortsätta på denna väg av jordbruksutveckling är akuta.
Medicinska och agrikulturella azolfungicider delar liknande verkningssätt, så när resistens dyker upp på en arena är det lätt att överföra till en annan. I både jordbruks- och medicinska fungicider bildas fenylgruppen i de kemiska van der Waals kontakt med den aktiva webbplatsen för gen cyp51A.
Bortsett från detaljerna om organisk kemi, de nära likheterna som Chowdhary-gruppen visar i den närliggande figuren tyder på att en mutation i Aspergillus fumigatus för att förhindra bindning till cyp51A genen i en jordbruksmiljö - specifikt en modifiering av 14-a steroldemetylasenzym— skulle sannolikt ge resistens mot medicinska tillämpningar av stereokemiskt liknande droger.
Diagram som visar liknande verkningssätt i triazoler mellan medicinska (A) och jordbruksapplikationer (B). Från Chowdhary et al. (2013).
Jordbruksazolfungicider omfattar en tredjeav den totala marknaden för svampmedel. Tjugofem olika former av jordbruksazoldemetyleringshämmare används, jämfört med bara tre former av licensierade medicinska azoler.
Så vi borde inte bli förvånade över att när man applicerar dessa fungicider i landskapsskala i miljontals pund årligen, skulle medicinsk användning av triazol-antimykotika, med samma verkningssätt, snabbt bli ineffektiv.
Istället för att ingripa i den globala folkhälsens intresse för att begränsa dessa länge problematiska tillämpningar, regeringens politik under senare år har främjat lukrativ global expansionen användning av svampdödande medel, främjande av villkoren för virulenta läkemedelsresistenta svampar.
Under 2009 applicerades fungicider på 30 % av arealerna för majs, sojabönor och vete i USA, totalt 80 miljoner hektar. Förebyggande användning av fungicider för att kontrollera sojabönorsten fyrdubblades mellan 2002 och 2006, trots en tvivelaktiga ekonomiska skäl. Den globala försäljningen fortsätter att skjuta i höjden, nästan tredubblats sedan 2005, från $ 8 miljarder till $ 21 miljarder i 2017.
Fungicider expanderade inte bara i försäljning utan också i geografisk spridning.
Från kartorna i närheten ser vi tetrakonazol, en jordbrukstriazol, flyttade från isolerad användning i de västra slätterna i slutet av 1990-talet till massiv tillämpning i Kaliforniens Central Valley, övre Mellanvästern och sydost. Boscalid, en svampdödande medel som används i frukt- och grönsaksgrödor, har ökat från ~ 0.15 till 0.6 miljoner pund från 2004 till 2016, en ökning med 400 %, och används nu allmänt över hela landet.
Uppskattad jordbruksanvändning (EPest-hög) av fungicider tetrakonazol (vänster) och boscalid (höger) i pund per amerikansk kvadratkilometer, 1999 och 2014. Statsbaserade och andra restriktioner för användning av bekämpningsmedel inkluderades inte i EPest-hög eller EPest-låg uppskattningar. EPest-låg uppskattningar återspeglar vanligtvis dessa begränsningar eftersom de huvudsakligen baseras på undersökta data. EPest-höga uppskattningar inkluderar mer omfattande uppskattningar av användningen av bekämpningsmedel som inte rapporterats i undersökningar, som ibland inkluderar stater eller områden där användningsrestriktioner har införts. Användare bör rådgöra med statliga och lokala myndigheter för specifika användningsbegränsningar. National Water-Quality Assessment (NAWQA) Project/USGS/ARERC.
Inifrån varje ny lokal tränger fungiciderna in i den lokala miljön.
Under 2012, USGS forskare studerade 33 olika fungicider som användes i potatisproduktion och hittade minst en fungicid i 75 % av testade ytvatten och 58 % av grundvattenprover. Med halveringstider som sträcker sig till flera månader kan azolfungicider lätt nå och kvarstå vattenmiljön genom avrinning och sprutavdrift, blir mycket rörlig.
Eftersom klimatförändringarna i grunden omformar USA, vilket ger högre totala temperaturer och extrema svängningar mellan torka och kraftiga nederbörd, är svampar förutsagda att expandera utanför sina nuvarande intervall samtidigt som de reagerar specifikt på nya klimatregimer. Aspergillus flavus, producenten av en cancerframkallande aflatoxin som minskar majsskördarna och förgiftar människor, trivs under torka och stora underskott av skörd-vatten.
Med marknaden behandlad som en naturkraft starkare än klimat eller folkhälsa, under nuvarande jordbruksproduktion, kommer användningen av brett spektrum av svampmedel sannolikt bara att öka.
Jordbruk som egen svampbekämpning
Som svar på läkemedelsresistenta bakterier och svampar efterlyser forskningsinstitutioner insamling av bättre data om antibiotikaanvändning i jordbruket och om de potentiella ekonomiska kostnaderna för att övergå från höga applikationsfrekvenser.
En 2016 Brittisk rapport, med hänvisning till överanvändningen av jordbruksfungicider, rekommenderade ökad övervakning av antibiotikaanvändningen överlag och en regleringsapparat organiserad av WHO, FAO och OIE som bland sina uppgifter skulle lista kritiska antibiotika som borde uteslutas från jordbruksbruk.
Men förutom att samla in mer information och efterlysa vad som verkar minimal reglering, vad ska göras?
Med tanke på den senaste tidens svårigheter med antibiotika- och herbicidresistens verkar det troligt att kemiföretag och deras jordbrukskunder kommer att fortsätta att utveckla nya fungicider baserad på riktad molekylär forskning, flera drogcocktailsoch genredigerad resistens.
Statliga myndigheter kommer sannolikt att införa ökade om tvivelaktiga biosäkerhetsåtgärder, vilket också ofta framkallar främlingsfientliga ångestoch är vana vid skylla på arbetare för förorening, snarare än att ta itu med det industriella jordbrukets systemfel.
De förenade motiven hos mäktiga medicinska och jordbruksföretag är nästan säkra på att främja "lösningar" som förvärrar en kapprustning mellan giftiga läkemedelstillämpningar och svampresistens, spyr ut växande permutationer av dödliga kemikalier i miljön och ytterligare konsolidera och privatisera d agro-farmaceutisk sektor.
Det finns dock en annan, evidensbaserat paradigm för att svara på svampdödande kollaps.
En snabb genomgång av agroekologiska exempel tyder på att en kombination av sjukdomsmodellering och kulturella metoder som växtföljd och täckodling kan kraftigt minska förekomsten av svampsjukdomar och därmed beroendet av svampmedel.
Interkultur, här sojabönor och lin, kan öka och diversifiera markens mikrobiota för att utesluta patogena svampar. Foto: Alexis Stockford)
I Kaliforniens Central Valley var jordgubbsproducenter vana vid att desinficera jordar med fungicider för att kontrollera förekomsten av Verticillium vissna, en patogen jordsvamp, har funnit att man planterar broccolibrödor mellan jordgubbsgrödor rejält nedsatt nivåer av Verticillium.
Med anor flera decennier tillbaka har liknande resultat hittats i diversifieringen av växtföljder av potatis.
Forskare i Indien – ett land där läkemedelsresistenta A. fumigatus och C. auris har båda hittats — har studerat nya tillvägagångssätt för att kontrollera sen smuts i potatis.
Potatisgrödor får ofta stora doser av azolfungicider för att bekämpa svamppatogener som senblödning. Snarare än svampdödande behandlingar applicerade forskare kiseldioxid på bladvävnad och fann att kiseldioxid absorberades och stärkte potatisens cellväggar mot svampinvasion. Sjukdomsangreppsfrekvensen varierade från 2.8 – 7.9 % i de kiselbaserade integrerade hanteringssystemen och 49.4 – 66.7 % i de konventionella fungicidberoende systemen.
I allmänhet, ekologiskt jordbruk stöder mutualistiska svampar i mycket högre grad än konventionellt jordbruk, tränger ut patogena stammar. Växtföljder, inblandning av baljväxter och odling av jordaggregat stödjer ekologiska nischer för markmikrobiota.
Att minska kemiska gödningsmedel och begränsa jordbearbetning, två agroekologiska metoder med stora fördelar för minskad förorening och förbättrad kollagring, också välj för fördelaktiga stammar av arbuscular mycorrhizal svamparsom bildar mutualistiska relationer med växtrötter och kan ge resistens mot markpatogener.
Att integrera jordbruksproduktion i en bredare matris av icke-grödor vegetation är också viktigt för att kontrollera svamppatogener. Vilda landskap minska potentialen för patogenpopulationer att anpassa sig till grödor och modellering tyder på att sammanhängande strängar av vilda fläckar minskar patogenernas aggressivitet på jordbruksgrödor.
Ivette Perfecto och John Vandermeers labb har gjort ett manligt arbete, skrivit upp i djupet här och sammanfattat här, spåra de medel med vilka halmtak av ekologiska relationer – predation, ömsesidighet, konkurrens, etc. – upp och ner i näringsnätet där en gröda befinner sig kan eliminera skadedjursskador, inklusive, deras team finner, från rost svampar.
Det nitty-gritty som det gäller svampar kan hittas hos Vandermeer-studenten Douglas Jacksons avhandling om agroekologisk svampkontroll i kaffe.
Zachary Hajian-Forooshani
Zachary Hajian-Forooshani (bilden), en annan student vid University of Michigan, följde uppforskning från 1970-talet och fann Mykodiplos fluglarver livnär sig på kafferosten som Perfecto-Vandermeers teamstudie i Mexiko och Puerto Rico.
Mer än gruvjord
Allt detta arbete räcker bra med agroekologisk teori att under nuvarande politiska politik och demografiska trender integrerade jordbruksfält i en matris för naturvård är mer sannolikt än "marksnåla" tillvägagångssätt för att bevara naturresurser och samtidigt stödja försörjning på landsbygden och livsmedelsproduktion med låg extern insats.
Det som framträder är en bild av ekologisk komplexitet där svampdödande krigföring är exakt fel verktyg.
Istället, att kasta dåliga pengar efter dåliga, fungicider används idag i ett system där sjukdomar frodas ur förenklade landskap, stora och oavbrutna genetiskt identiska monokulturer, snabbt accelererande global uppvärmning och en allt snabbare global handel.
I en grym ironi lägger svampdödande applicering evolutionär press på patogener att utveckla resistens Samtidigt att industriell förvaltning ger de nästan perfekta förutsättningarna för att främja och sprida dessa virulenta mutationer.
Allt är vettigt bara när vi inser att jordbrukssektorn ser naturen som sin hårdaste konkurrensen.
Att utplåna lokala ekologier och det nästan fria arbete som dessa erbjuder för att hjälpa bönder att berika sina jordar, rena deras vatten, pollinera sina växter, mata sina boskap och bekämpa skadedjur – bland annat patogena svampar – innebär att de största företagen nu kan sälja handelsvaror till en erövrad marknad.
Skadan är mer än jordbruksmässig eller ekonomisk. Det är en affärsplan som eftersträvas även med risk för att erodera vår förmåga att socialt reproducera oss själva som en civilisation.
Bönder och livsmedelsaktivister har klagat på att industriellt jordbruk representerar lite mer än näringsämne och kolbrytning. Företag tvingar bönder att växa så mycket så snabbt att produktionen pressar ut kol ur jorden i form av matvaror. Som ett resultat förorenas mark och vatten till sådan glömska att livsmedelssäkerhet kan inte redovisas.
Genom denna förorening, yrkesexponering, utbrott av ökande virulens och omfattning, metabola sjukdomar som diabetes, antibiotikaresistens och nu det växande hotet om svampdödande resistens, sträcker sig kolbrytning nu till att utrota den globala folkhälsan.
En gång i tiden erbjuder alternativa jordbruk som länge eftersträvats och uppdaterats av småbrukare över hela världen, och med stöd av en växande vetenskaplig litteratur, en väg ut ur den fällan.
En tidigare version av denna artikel publicerades som En fabriksgårdssvamp bland oss.
Alex Liebman är en växt-jord och politisk ekologiforskare med Lurralde, en chilensk grupp som stöder Atacameña- och Ayamara-folken i deras kamp för territoriell suveränitet och vattenrättigheter inför multinationella koppar- och litiumbrytningsintressen i Atacamaöknen.
Rob Wallace, PhD, är en evolutionsbiolog och offentlig hälsa fylogeograf. Han är författare till Stora gårdar gör stor influensa och senast medförfattare till Klarskärande sjukdomskontroll.
